A eficácia da transmissão sináptica não é fixa. A atividade pode fortalecer ou enfraquecer as sinapses por períodos que variam entre segundos e uma vida inteira. Esta plasticidade sináptica é amplamente considerada um mecanismo celular primário para a aprendizagem e memória.

A potenciação a longo prazo e a depressão a longo prazo são as formas mais bem caracterizadas. Dependem do momento e da intensidade da atividade pré e pós-sináptica, requerem frequentemente o influxo de cálcio através dos recetores NMDA e, em última análise, alteram o número ou as propriedades dos recetores pós-sinápticos e a estrutura das espinhas dendríticas. Formas de curto prazo, como a facilitação e a depressão, moldam o processamento da informação na escala temporal do comportamento em curso.

A plasticidade é plástica em si mesma: os neuromoduladores, o estádio de desenvolvimento e a história prévia influenciam a facilidade com que as sinapses se modificam. A desregulação da plasticidade tem sido implicada na dependência de drogas, dor crónica e perturbações do desenvolvimento. A indução e a oclusão experimentais da plasticidade continuam a ser ferramentas essenciais para testar se determinadas alterações sinápticas são necessárias para a aprendizagem comportamental.

Alguns picos de atividade neuronal bem sincronizados podem alterar mensuravelmente uma sinapse durante horas.