L'efficacité de la transmission synaptique n'est pas figée. L'activité neuronale peut renforcer ou affaiblir les synapses pendant des périodes allant de quelques secondes à toute une vie. Cette plasticité synaptique est largement considérée comme un mécanisme cellulaire fondamental de l'apprentissage et de la mémoire.

La potentialisation à long terme (PLT) et la dépression à long terme (DLT) sont les formes les mieux caractérisées. Elles dépendent du moment et de l'intensité de l'activité pré- et postsynaptique, nécessitent souvent un influx de calcium via les récepteurs NMDA et modifient finalement le nombre ou les propriétés des récepteurs postsynaptiques ainsi que la structure des épines dendritiques. Les formes à plus court terme, telles que la facilitation et la dépression, modulent le traitement de l'information à l'échelle temporelle du comportement en cours.

La plasticité synaptique est elle-même malléable : les neuromodulateurs, le stade de développement et les antécédents influencent la facilité avec laquelle les synapses se modifient. Un dérèglement de la plasticité est impliqué dans la dépendance, la douleur chronique et les troubles du développement. L’induction et l’inhibition expérimentales de la plasticité demeurent des outils essentiels pour déterminer si certaines modifications synaptiques sont nécessaires à l’apprentissage comportemental.

Quelques pics d'activité bien synchronisés peuvent altérer sensiblement une synapse pendant des heures.