La eficacia de la transmisión sináptica no es fija. La actividad puede fortalecer o debilitar las sinapsis durante periodos que van desde segundos hasta toda la vida. Esta plasticidad sináptica se considera un mecanismo celular fundamental para el aprendizaje y la memoria.

La potenciación y la depresión a largo plazo son las formas mejor caracterizadas. Dependen de la sincronización e intensidad de la actividad pre y postsináptica, a menudo requieren la entrada de calcio a través de los receptores NMDA y, en última instancia, modifican el número o las propiedades de los receptores postsinápticos y la estructura de las espinas dendríticas. Las formas a corto plazo, como la facilitación y la depresión, modulan el procesamiento de la información en la escala temporal del comportamiento en curso.

La plasticidad es, en sí misma, plástica: los neuromoduladores, la etapa del desarrollo y la historia previa influyen en la facilidad con que cambian las sinapsis. La desregulación de la plasticidad se ha relacionado con la adicción, el dolor crónico y los trastornos del desarrollo. La inducción y la oclusión experimental de la plasticidad siguen siendo herramientas fundamentales para comprobar si determinados cambios sinápticos son necesarios para el aprendizaje conductual.

Unos pocos impulsos nerviosos bien sincronizados pueden alterar notablemente una sinapsis durante horas.