O organismo trata os medicamentos como substâncias químicas estranhas e tenta eliminá-los. O metabolismo é o processo de modificação química destes medicamentos, geralmente para os tornar mais hidrossolúveis e, assim, facilitar a sua excreção. O fígado realiza a maior parte deste trabalho, utilizando enzimas para adicionar ou remover grupos químicos. Por vezes, o metabolismo ativa um medicamento que foi administrado na sua forma inativa. Outras vezes, produz um metabolito tóxico. Na maioria das vezes, simplesmente prepara o medicamento para a eliminação.

A família do citocromo P450 é o grupo mais importante de enzimas metabolizadoras de fármacos. Estas enzimas são responsáveis ​​pela metabolização de uma grande parte dos medicamentos prescritos. As variações genéticas nestas enzimas explicam porque é que algumas pessoas metabolizam os medicamentos rapidamente e outras lentamente. Um metabolizador lento pode apresentar efeitos mais intensos com uma dose padrão, enquanto um metabolizador ultrarrápido pode eliminar o medicamento antes que este possa fazer efeito. As interações medicamentosas envolvem frequentemente um medicamento que inibe ou induz uma enzima P450, alterando o metabolismo de outro medicamento. O sumo de toranja inibe a CYP3A4, por exemplo, o que pode aumentar os níveis de estatinas e outros medicamentos.

Fases do metabolismo:

• Fase I. Oxidação, redução e hidrólise, frequentemente pelo citocromo P450.
• Fase II. Conjugação com ácido glucónico, sulfato ou outros grupos para aumentar a solubilidade.
• Ativação do pró-fármaco. Alguns fármacos necessitam de metabolismo para se tornarem ativos.
• Metabolitos tóxicos. Alguns medicamentos produzem metabolitos reativos que podem danificar o fígado.

O metabolismo e a excreção determinam, em conjunto, o tempo que um medicamento permanece no organismo.