A aparência pálida da substância branca recém-cortada provém da mielina que envolve os seus axónios. A substância branca consiste principalmente em fibras mielinizadas de longo alcance que ligam diferentes áreas corticais, ligam o córtex aos núcleos profundos e à medula espinal, e interligam os dois hemisférios.

Os principais tratos incluem o corpo caloso, a cápsula interna e as numerosas vias de associação que percorrem cada hemisfério. Uma vez que a mielina permite uma condução rápida, a integridade da substância branca é essencial para a coordenação atempada das redes neuronais distribuídas. A ressonância magnética de difusão permite agora que estes tratos sejam visualizados e quantificados no cérebro vivo.

As doenças que atacam preferencialmente a substância branca — esclerose múltipla, leucodistrofias, doença vascular dos pequenos vasos — produzem défices que refletem a desconexão das regiões que os tratos normalmente ligam. As alterações na substância branca relacionadas com a idade também contribuem para a lentidão cognitiva. Compreender a organização da substância branca tornou-se tão importante como mapear as áreas corticais para explicar tanto o funcionamento normal como os sintomas neurológicos.

Uma lesão num trato crítico pode perturbar uma função mesmo quando as próprias áreas corticais permanecem intactas.