L'aspect pâle de la substance blanche fraîchement coupée est dû à la myéline qui entoure ses axones. La substance blanche est principalement constituée de fibres myélinisées à longue portée qui relient différentes aires corticales, connectent le cortex aux noyaux profonds et à la moelle épinière, et assurent la liaison entre les deux hémisphères.

Les principaux faisceaux comprennent le corps calleux, la capsule interne et les nombreuses voies d'association présentes dans chaque hémisphère. La myéline permettant une conduction rapide, l'intégrité de la substance blanche est essentielle à la coordination rapide des réseaux neuronaux distribués. L'IRM de diffusion permet désormais de visualiser et de quantifier ces faisceaux dans le cerveau vivant.

Les maladies qui affectent préférentiellement la substance blanche — la sclérose en plaques, les leucodystrophies, les maladies vasculaires des petits vaisseaux — entraînent des déficits qui reflètent la déconnexion des régions normalement reliées par les faisceaux de fibres. Les modifications de la substance blanche liées à l'âge contribuent également au ralentissement cognitif. Comprendre l'organisation de la substance blanche est devenu aussi important que la cartographie des aires corticales pour expliquer à la fois le fonctionnement normal et les symptômes neurologiques.

Une lésion dans un faisceau critique peut perturber une fonction même lorsque les zones corticales elles-mêmes restent intactes.