El aspecto pálido de la sustancia blanca recién cortada se debe a la mielina que recubre sus axones. La sustancia blanca se compone principalmente de fibras mielinizadas de largo alcance que conectan diferentes áreas corticales, unen la corteza con los núcleos profundos y la médula espinal, e interconectan los dos hemisferios.

Entre las principales vías neuronales se encuentran el cuerpo calloso, la cápsula interna y las numerosas vías de asociación que recorren cada hemisferio. Dado que la mielina permite una conducción rápida, la integridad de la sustancia blanca es esencial para la coordinación oportuna de las redes neuronales distribuidas. La resonancia magnética de difusión permite ahora visualizar y cuantificar estas vías en el cerebro vivo.

Las enfermedades que afectan preferentemente a la sustancia blanca —esclerosis múltiple, leucodistrofias, enfermedad vascular de pequeños vasos— producen déficits que reflejan la desconexión de las regiones que normalmente conectan los tractos neuronales. Los cambios en la sustancia blanca relacionados con la edad también contribuyen al deterioro cognitivo. Comprender la organización de la sustancia blanca se ha vuelto tan importante como cartografiar las áreas corticales para explicar tanto la función normal como los síntomas neurológicos.

Una lesión en una vía crítica puede alterar una función incluso cuando las áreas corticales en sí mismas permanecen intactas.