Alterar um único átomo pode fazer com que o medicamento deixe de funcionar. Esta é a lição das relações estrutura-atividade (SAR, na sigla em inglês), o estudo de como a estrutura de uma molécula afeta a sua atividade biológica. Os químicos medicinais utilizam a SAR para orientar as suas modificações. Se a adição de um grupo metilo numa determinada posição aumenta a potência, tentam adicionar aí outros grupos. Se a remoção de um grupo hidroxilo reduz a toxicidade, procuram outras alterações que tenham o mesmo efeito. O objetivo é encontrar as características estruturais relevantes e otimizá-las.

A relação estrutura-atividade (SAR) é construída a partir de testes. Os químicos sintetizam uma série de compostos relacionados, cada um com uma pequena alteração estrutural, e medem a sua atividade. Os dados são plotados ou tabulados, e emergem padrões. A SAR quantitativa, ou QSAR, vai mais além, construindo modelos matemáticos que prevêem a atividade a partir de propriedades moleculares. Estes modelos podem analisar bibliotecas virtuais mesmo antes da síntese de qualquer composto. A SAR nem sempre é simples. Uma alteração que melhore a potência pode piorar a solubilidade, ou uma modificação que reduza a toxicidade também pode reduzir a eficácia. O químico necessita de equilibrar múltiplas propriedades simultaneamente.

O que revela a SAR:

• Pharmacóforo. As características estruturais necessárias para a atividade.
• Tendências de potência. Como as alterações afetam a dose necessária para o efeito.
• Seletividade. Como as alterações afetam a ligação a alvos relacionados.
• Estabilidade metabólica. Como as alterações afetam a degradação pelo organismo.
• Toxicidade. Como as alterações afetam a segurança.

A SAR é iterativa. Cada ronda de projeto, síntese e teste contribui para a seguinte.