Modifier un seul atome peut rendre un médicament inefficace. C'est la leçon des relations structure-activité (RSA), l'étude de l'influence de la structure d'une molécule sur son activité biologique. Les chimistes médicinaux utilisent les RSA pour orienter leurs modifications. Si l'ajout d'un groupe méthyle à une position donnée augmente l'efficacité, ils testent d'autres groupes à cet endroit. Si la suppression d'un groupe hydroxyle réduit la toxicité, ils recherchent d'autres modifications produisant le même effet. L'objectif est d'identifier les caractéristiques structurales importantes et de les optimiser.

La relation structure-activité (RSA) repose sur des tests. Les chimistes synthétisent une série de composés apparentés, chacun présentant une légère modification structurale, et mesurent leur activité. Les données sont ensuite représentées graphiquement ou tabulées, et des tendances se dégagent. La RSA quantitative (QSAR) va plus loin en élaborant des modèles mathématiques qui prédisent l'activité à partir des propriétés moléculaires. Ces modèles permettent de cribler des chimiothèques virtuelles avant même la synthèse de tout composé. La RSA n'est pas toujours simple. Une modification qui améliore la puissance peut détériorer la solubilité, et une modification qui réduit la toxicité peut également diminuer l'efficacité. Le chimiste doit donc trouver un équilibre entre plusieurs propriétés.

Ce que révèle le SAR :

• Pharmacophore. Les caractéristiques structurales requises pour l'activité.
• Tendances en matière de puissance. Comment les changements affectent la dose nécessaire pour obtenir l'effet.
• Sélectivité. Comment les changements affectent la liaison aux cibles apparentées.
• Stabilité métabolique. Comment les changements affectent la dégradation par l'organisme.
• Toxicité. Comment les changements affectent la sécurité.

La méthode SAR est itérative. Chaque cycle de conception, de synthèse et de test alimente le suivant.