Verändert man nur ein Atom, kann ein Medikament seine Wirkung verlieren. Das ist die Lehre aus der Struktur-Wirkungs-Beziehung (SAR), der Untersuchung, wie die Struktur eines Moleküls seine biologische Aktivität beeinflusst. Medizinische Chemiker nutzen SAR, um ihre Modifikationen gezielt zu steuern. Erhöht beispielsweise das Hinzufügen einer Methylgruppe an einer bestimmten Position die Wirksamkeit, versuchen sie, dort weitere Gruppen einzuführen. Reduziert das Entfernen einer Hydroxylgruppe die Toxizität, suchen sie nach anderen Veränderungen mit demselben Effekt. Ziel ist es, die relevanten Strukturmerkmale zu identifizieren und zu optimieren.

SAR basiert auf Tests. Chemiker synthetisieren eine Reihe verwandter Verbindungen mit jeweils kleinen Strukturänderungen und messen deren Aktivität. Die Daten werden grafisch dargestellt oder tabellarisch erfasst, und Muster lassen sich erkennen. Quantitative SAR (QSAR) geht noch einen Schritt weiter, indem mathematische Modelle erstellt werden, die die Aktivität anhand molekularer Eigenschaften vorhersagen. Diese Modelle können virtuelle Substanzbibliotheken durchsuchen, bevor eine Verbindung hergestellt wird. SAR ist nicht immer einfach. Eine Änderung, die die Wirksamkeit verbessert, kann die Löslichkeit verschlechtern, oder eine Modifikation, die die Toxizität reduziert, kann auch die Wirksamkeit verringern. Der Chemiker muss daher mehrere Eigenschaften gleichzeitig berücksichtigen.

Was SAR aufdeckt:

• Pharmacophore. Die für die Aktivität erforderlichen Strukturmerkmale.
• Potenztrends. Wie sich Veränderungen auf die für die Wirkung benötigte Dosis auswirken.
• Selektivität. Wie sich Veränderungen auf die Bindung an verwandte Zielstrukturen auswirken.
• Metabolische Stabilität. Wie sich Veränderungen auf den Abbau durch den Körper auswirken.
• Toxicity. Wie sich Änderungen auf die Sicherheit auswirken.

SAR ist iterativ. Jede Runde von Entwurf, Synthese und Test liefert Informationen für die nächste.